华医研究院 | 可降解支架行业研究报告

支架按照功能可分为非血管支架，外周血管支架和冠状动脉支架。非血管支架是一系列应用于各种心血管以外疾病的装置，包括肺部疾病，胃肠疾病和泌尿疾病等。胆道和胰管支架是胃肠道支架的主要组成部分，用于疏通阻塞的胆管胰管，使其保持通畅。

图1：支架分类

数据来源：弗若斯特沙利文、华医研究院

支架按照主要材料可分为金属支架、塑料支架和生物可吸收支架。

金属因其强度高、柔韧性好而常被用作支架材料，血管内支架主要为金属支架，但从生物相容性的角度来看，它并不是理想的材料，会带来诸如患者术后需长期服用抗血小板聚集药物，长期留存于血管内引起局部慢性炎症反应、支架内再狭窄和血栓形成等问题。

塑料支架主要用于非血管支架，组织相容性较差，容易刺激胆管炎症发生，导致胆泥沉着，且塑料支架管径较小，因此其最大缺点是置入后阻塞率高，此外还需要二次手术移除。生物可吸收材料具有诸多优点。当患者只是短期内需要支架，可以使用这类生物可降解支架，从而有效的避免移除支架的二次手术。其次，药物可以嵌入材料中，并随着支架降解而逐步释放。

生物可吸收支架（bioresorbable scaffold/stent，BRS）又可以进一步分为生物可吸收聚合物支架（bioresorbable polymeric scaffold，BPS）和可生物降解金属合金支架（biodegradable metallic alloy scaffold，BMAS）。

早期的生物可降解材料存在一定的问题，如高分子聚合物材料缺陷在于支架表面在材料降解过程中变得不均匀，从而导致其他物质粘附在表面；可降解金属材料降解速度过快，无法维持足够的支撑时间。

为了提高径向支撑力，BRS设计支架丝较厚（150μm），多项临床试验研究发现支架断裂和支架内血栓形成概率随之增加。BMAS虽不如BRS发展迅速，但凭借优异的强度和延展性，成为国内外研究新宠。镁（Mg）、铁（Fe）和锌（Zn）是目前BMAS主要原料。锌（Zn）极限抗伸强度（ultimate tensile strength，UTS）（20～120 MPa）低于血管支架材料所需的基准值（300 MPa），铁基BMAS（Fe- BMAS）仍存在生物降解后产物堆积问题，多项研究证明镁基BMAS（Mg- BMAS）具有良好的生物金属特性，广泛应用于生物体。

目前，Mg- BMAS在脑血管、外周血管、循环大动脉、冠状动脉领域的应用均进行了探索，其中应用于冠脉支架的研究最多最深，其他领域也在逐渐发力。

冠状动脉疾病为由冠状动脉狭窄或阻塞引发的心血管疾病，发病率和死亡率高，被视为最严重的疾病之一。目前治疗分为四类，药物治疗、冠状动脉旁路移植术CABG、经皮冠状动脉介入治疗PCI及干细胞移植。鉴于PCI手术住院时间更短、康复速度更快，较CABG价格相对便宜，PCI手术逐渐成为冠脉疾病的主流治疗方式。

PCI手术包括血管造影及治疗，通常经桡动脉或股动脉穿刺后，将造影导管插入血管中，借由导丝引导至冠状窦，注射显影剂后，可进一步将球囊或支架经微导丝上的引导管放入阻塞部位，进行治疗，以保持血管畅通。

冠脉支架发展经历了单纯球囊扩张、裸金属支架、药物洗脱支架以及全吸收式生物可降解支架四个阶段。金属裸支架由于为外来植入支架，易造成血管内膜增生，冠状动脉血管内支架植入术的再狭窄率仍有 20%～30%；同时，由于支架的植入相当于在血管内放置永久性的金属支撑物，影响血管的正常收缩和舒张活动。药物洗脱支架本质上仍为金属支架，无法完全避免金属支架的劣势。

全降解支架可于一段时间内将血管张开，从而减少血管的弹性收缩及急性阻塞，并防止再狭窄。全降解支架上可涂抹抗增殖药物来抑制新生内膜增生。随着血管复原及不再需要径向力令其张开，全降解支架可逐步被人体吸收。目前用到的可降解材料包括生物高分子材料和可降解金属两大类。

其中，常见的生物高分子支架材料包括：聚乳酸、聚酸酐、聚碳酸酯等，常见的可降解金属材料如镁合金、铁合金、锌合金等。支架厚度是全降解支架技术的重点。较薄的支架可提高操作性和灵活性，降低支架周围血流的湍流，减少支架中血小板的集聚，从而降低术后血栓形成的风险，重新内皮化的过程也会更快。但支架太薄会存在径向支撑力不足、容易断裂或回缩等问题。关于可降解支架的工艺技术及支架结构优化方面，仍需要广泛研究。

图2：各类支架性能对比

资料来源：弗若斯特沙利文分析、华医研究院

从全球市场来看，由于全降解支架与裸金属支架及药物洗脱支架相比显示出显著的优势，因此全降解支架的使用量一直在上升，2019年全降解支架销量为14.83万条。弗若斯特沙利文预测，全降解支架预期将继续以比药物洗脱支架更高的速度增长，而裸金属支架的使用量预计进一步下降。

表1：

根据弗若斯特沙利文预测，2021年全球全降解支架市场规模达3亿美元，到2025年增长至12亿美元，2030年达到23亿美元。

表2：

全降解支架在中国市场的增长潜力更为突出。受集采影响，药物洗脱支架在中国的市场大幅萎缩，原本在冠脉药物洗脱支架获得一定经验的公司纷纷进行差异化布局，一部分转向外周血管支架，另一部分则集中攻克全降解支架。2019年以来，2款国产全降解支架获批，销量迅速增长。2019年，中国用于PCI手术的全降解支架数量为11700个。

表3：

未来随着更多全降解支架产品获批，产品不断优化升级，全降解支架具备显著的替代优势。弗若斯特沙利文预测，到2030年中国使用的全降解支架将增长至128.9万个，占全部支架数量的30%。

表4：

根据弗若斯特沙利文预测，2021年中国全降解支架市场规模达7亿人民币，到2025年增长至37亿人民币，2030年达到66亿人民币。

表5：

雅培ABSORB：

近年来，可降解聚合物(聚乳酸等)支架的开发取得了显著进展，2016 年 10 月雅培公司的第一代全降解聚合物冠脉支架被美国 FDA 批准上市，然而不到一年的时间，由于临床表现不佳，FDA、欧洲监管局分别发布警告，指出 Absorb BVS 会增加靶病变失败率风险，2017 年 9 月美国雅培公司宣布停止第一代 Absorb BVS 的销售。

主要问题在于支架的机械强度不足、易弹性收缩，导致血管再狭窄率高，并且其完全降解周期需三年左右，过长的降解周期导致代谢产物堆积引发炎症反应使心脏不良事件增加，此外由于其无法显影并血管顺应性较差，导致手术操作难度增加。

【ABSORB Japan】三年试验的影像分析最主要的结论是：

（1）BVS比CoCr-EES植入后3年的平均管腔直径支架小。其两大主要原因是在术后BVS的支架面积和管腔直径更小，以及BVS有更大的新生内膜面积。

（2）BVS治疗并没有展现出之前所报告的良好的血管反应，比如积极的血管重构、晚期血管扩张和血管舒张运动的恢复。

（3）管腔内支架肢解ISD被怀疑是极晚期BVS血栓形成的机制之一。BVS植入3年内14%的病例出现ISD，其中75%出现在2-3年这段时间。

乐普NeoVas:

NeoVas生物可降解支架是中国批准上市的第一个生物可降解冠脉支架，以PLLA作为基体，表面涂层药物为雷帕霉素，植入后可在3年左右完全降解。

NeoVas生物可降解支架与钴铬合金依维莫司洗脱支架随机术后的1年随访结果显示，NeoVas支架的有效性和安全性都不劣于钴铬合金支架，光学相干断层扫描结果表明，NeoVas支架的内皮化和血管修复等方面优于钴铬合金支架。

2021年上半年，乐普介入无植入创新产品组合（包括可降解支架、药物球囊、切割球囊等）实现营业收入36,386.63万元，较2020年上半年增长1,951.55%。其中，可降解支架为2019年2月获批，冠脉药物球囊于2020年6月获批，切割球囊于2020年12月获批。

华安生物XINSORB:

1项XINSORB支架的随机临床试验对比了XINSORB支架与西罗莫司洗脱支架（SES）的临床疗效，结果显示，12个月时XINSORB的支架内晚期管腔丢失为（0.19±0.32）mm，SES则为（0.31±0.41）mm（P=0.003），达到了0.195mm的同等下线；两组的晚期靶病变失败率相差无几。说明XINSORB支架在临床疗效方面具有稳定性与有效性。最新的1项使用XINSORB支架治疗病例的5年随访中，患者无胸痛症状出现；在6个月时，光学相干断层扫描显示支架杆清晰并具有良好的内膜覆盖范围；随着时间推移，支架杆慢慢吸收，5年时扫描显示支架柱完全吸收且血管愈合完毕。

百心安Bioheart:

百心安全降解冠脉支架系统Bioheart®，是生物可吸收冠状动脉雷帕霉素洗脱支架系统，支架对病变处血管提供不低于6个月的支撑力（临床显示管腔直径在PTCA术后约3个月趋于稳定）。2016年11月，与北京阜外医院合作，成功完成对46名受试者的Bioheart®可行性临床试验。2019年8月，完成22家医院合计共431名受试者的Bioheart®随机对照临床试验招募工作。

百心安超薄全降解冠脉支架提供BioheartUltraTM在Bioheart®基础上进行了升级，最薄壁厚小于100μm，目前处于动物实验阶段，具备以下优势：

① 支架更小的profile（轮廓直径），带来更好的操控性和柔顺性，便于术者将支架输送至靶病变部位；

② 更薄的壁厚使得支架植入即刻拥有良好的管腔获得；

③ 支架植入后贴壁性能更好；

④ 支架杆周围湍流小，不易聚集血小板而引发支架内血栓；

⑤ 支架植入后内皮化进程更加顺畅；

⑥ 更薄的壁厚带来更少的植入物总量，利于后期被人体良性吸收。

微创Firesorb:

Firesorb支架基体是PLLA，表面涂层是雷帕霉素，最大特点是厚度仅100-125μm。较薄的支架梁厚度可能降低交叉剖面，缩短降解时间，在保持足够径向支撑力的同时有效改善局部血流动力学状态，促进内皮愈合并降低血栓形成的风险。

临床进展：已公布的FUTURE-I临床研究实验是一项前瞻性、单中心、首次人体研究（FIM），共纳入45例患者，按2:1的比例随机分为两组，于6个月/2年和1年/3年时进行临床随访。主要终点为靶病变失败（包括心源性死亡、靶血管MI、或缺血驱动的TLR）。

随访结果显示，在3年时只有1例出现靶病变失败，TLF发生率仅为2.2%，全因死亡、靶血管MI及支架内血栓发生率均为0。

影像学随访方面，术后即刻急性回缩为0.13±0.10mm，6个月、1年及3年随访的QCA显示支架内晚期管腔丢失（LLL）分别为0.15±0.11mm，0.17±0.13mm与0.37±0.25mm。支架新生内膜覆盖率达到99.8%，晚期支架不连续发生率极低，仅1例患者两个横截面出现3处支架贴壁不良。

FUTURE-I的3年随访结果表明，Firesorb支架具有一定的可行性和安全性，目前正在进行FUTURE-II关键性随机对照临床试验，以12个月内的晚期管腔丢失为主要终点，比较Firesorb与CoCr-EES支架的临床与影像学结果。目前完成了全部患者的入组工作，距离上市还有一段时间。

阿迈特AMsorb:

目前上市支架均采用激光切割技术制备，整个过程需要多步且会浪费掉约80-90%的材料，此外，激光切割聚合物的过程还会产生大量有毒废气，因此激光切割法是一个浪费材料和存在环境污染的技术。

阿迈特医疗器械有限公司开发了3D多轴曲面支架打印技术，该技术采用独特的三维快速精确成形技术来制备可降解聚合物血管支架，其特点为一步法快速成型、不需要制备管材，材料利用率高、可以制备各种复杂结构的支架。所得到的支架具有良好的弯曲性和较高的径向支撑强度。

特点：AMsorbTM支架具有首创的螺旋排列的闭环单元结构，支架两端各带两个显影标记，支架杆表面光滑，截面呈圆形。支架杆的截面积与激光切割的同类产品相比减少了41%，因此可加快支架的内皮化速度和缩短体内完全降解的时间。此外，支架还具有良好的弯曲性能和径向支撑力。

动物实验：猪血管造影显示，AMSorbTM支架植入后血流保持通畅、无血栓形成、两端显影点清晰可见（黄色箭头为显影点）。光学相干断层扫描(OCT)显示植入后的支架与血管壁贴合良好。支架植入后90天，支架部位腔内血流仍保持通畅，OCT结果显示支架已完全内皮化。

临床进展：AMSorb曾在2017年进入创新审查通道，由北京大学第一医院霍勇教授担任主要研究者、首都医科大学附属北京安贞医院周玉杰副院长担任联合主要研究者，可行性临床试验于2019年11月19日顺利完成了所有30例受试者的入组，随访过程中无患者死亡或严重不良反应。目前在临床I期。

德国百多力：

国际上完全可降解金属支架以德国百多力公司(Biotronik GmbH)的全降解镁合金支架为突出代表，已发展了 AMS、DREAMS 1G 和 DREAMS 2G 系列支架。

【AMS】：

AMS-1支架（无聚合物包覆和药物缓释涂层）在动物模型中可观察到均匀快速内皮化，支架内无再狭窄。为了验证AMS- 1临床安全性和有效性，一项前瞻性、多中心、非随机的PROGRESS- AMS临床试验研究显示，未观察到患者发生心源性死亡、心肌梗死及支架内血栓形成等并发症，但术后主要心血管不良事件（MACE）发生率（23.8%，15/63）、TLR（39.7%，25/63）均较高，术后12个月时分别高达26.7%、45%，血管内超声（IVUS）显示管腔内再狭窄。AMS-1植入后内膜增生和血管回缩引发的MACE和TLR，成为令人关注的问题。

【DREAMS 1G】：

AMS支架增加不同比例涂层聚乳酸- 羟基乙酸共聚物（PLGA）和紫杉醇为第一代药物洗脱可吸收金属支架（drug-eluting absorbable metal scaffold，DREAMS）。0期临床试验研究（BIOSOLVE-I）显示，47例植入一代DREAMS患者3年随访结果显示，靶病变失败（target lesion failure，TLF）发生率为4%，TLR为4.3%，病变区心肌梗死为2.2%，未见心脏性死亡或支架内血栓形成；论证认为DREAMS 1G具有良好的安全性。

【DREAMS 2G】：

为进一步优化支架性能，DREAMS 2G表面涂层改为7 μm可吸收左旋聚乳酸（PLLA）和1.4 μm/mm2西罗莫司洗脱剂，可更有效地抑制内膜增生。

图3：百多力支架

信息来源：百多力官网、华医研究院

植入后支架完全贴近内皮，药物涂层缓慢释放；镁合金于植入3个月左右开始降解，植入6个月时，镁合金降解和内皮化过程持续进行；植入12个月时95%的镁合金成分降解；植入36个月时OCT显示管腔保存完好，内壁光滑。

图4：百多力支架降解时间

数据来源：百多力官网、华医研究院

DREAMS 2G研究（BIOSOLVE-II）结果显示，植入术后6个月患者TLF发生率为3.3%（靶血管心肌梗死1例，心源性死亡2例），TLR为1.7%，术后36个月TLF发生率为6.8%（心源性死亡2例，靶血管心肌梗死1例，靶病变血管重建5例），TLR为4.3%，术后36个月内未观察到确切或可能的支架内血栓形成；术后12、36个月可观察到支架内管腔丢失增加［（0.11±0.28）mm、（0.13±0.30）mm］和狭窄直径略有增加［（3.8±10.1）%、（4.1±10.2）%］

相比于BIOSOLVE-I，长病变［（12.6±4.5）mm］、小血管直径（2.2～3.7 mm）患者在植入术后早期仍表现出良好的安全性（TLF 3.3%，TLR 1.7%），但随着时间延长，管腔丢失，出现较高TLF（6.8%）和TLR（4.3%）。

DREAMS 2G上市后确证试验研究（BIOSOLVE-IV）纳入400例患者，结果则显示术后12个月确切或可能的支架内血栓形成、靶血管心肌梗死、TLR发生率分别为0.5%、0.5%、4.6%。DREAMS Magmars TM凭借BIOSOLVE- II近中期研究结果上市后，BIOSOLVE-IV研究结果并未达到前期研究预期， 术后12个月TLR高达4.6%。由此可见，即使Mg- BMAS理论上表现出完美特性，也需要进一步完善临床试验研究验证。

尽管就目前的临床结果来看，可降解金属支架仍需进一步完善临床试验研究验证，但是与聚合物支架相比，可降解金属支架仍表现出了更好的性能。 

就1年内靶血管失败率来看，Magmaris 失败率 3.3%，雅培可降解支架 Absorb 失败率 7.8%，雅培金标准支架 Xience 失败率6.1%。靶病变血运重建更低，说明镁合金支架临床效果不仅比聚乳酸 PLLA 支架好，而且可以与金属支架相比，可降解金属材料将成为冠脉支架的发展方向。

元心科技IBS冠脉支架：

国内可降解金属支架研发中，先健科技的铁基冠脉支架进度最快，镁合金支架和锌合金支架也有企业布局。

表6：国内可降解金属支架

IBS可吸收药物洗脱冠脉支架系统是先健科技子公司元心科技研发的全球首款全降解铁基可吸收冠脉支架。

据官方介绍，该产品基体由高强度和高塑性的高纯渗氮铁管加工而成，因此，支架壁薄且支撑力强，具有最薄的支架杆厚度和最小的支架截面面积，其支架杆总壁厚仅为70~80μm，比目前主流的永久金属冠脉支架还薄。涂层为雷帕霉素，含量为1.4μg/mm2，药物富集在支架杆离腔侧。

此外，IBS冠脉支架在完成对血管的有效支撑后（即植入后3~6个月后）便开始降解，于2年左右安全进入降解尾声，最终形成的铁离子以及锌离子等人体必需微量元素被无害吸收，从而能够有效避免植入永久支架可能带来的一系列远期预后问题。2021年8月25日，先健科技宣布其自主研发的IBS可吸收药物洗脱冠脉支架系统创新产品获得国家药品监督管理局临床试验默示许可，进入人体临床试验阶段。

赛诺医疗镁合金冠脉支架：

全降解镁合金支架系统达到与市场在售的冠脉支架相当的径向支撑力强度，保证支架植入后前期对血管机械支撑的有效性，同时通过控制支架小梁壁厚，将使该产品具有更小的通过外径，覆盖更加广泛的适应症；产品将在4-6个月内保持支架完整的结构，保持原有的机械支撑强度，在1年后完全降解。

目前安全性评价已完成动物实验6个月随访，结果显示管腔通畅，内皮覆盖均匀、完整，血管内膜光滑平整，无血栓、炎症发生并且血管功能良好。预计2021年完成产品动物实验植入。

现阶段主流药物支架仍以美国雅培的   Xience 系列为代表，Xience在真实世界研究至术后1年、2年、3年，支架内血栓发生率分别为0.06%、0.14~0.3%、0.2~0.71%。

表7：可降解冠脉支架临床指标对比

 资料来源：公开数据整理、华医研究院

分析认为：以现有临床数据来看，生物可降解支架在冠脉领域进行了大量探索，可降解金属支架与可降解聚合物支架各有优势，整体来看，靶病变失败率、支架内血栓发生率等临床终点指标均有所改善，但与DES对比仍需改进。

出品方：华医研究院

作者:     张雅蓉

编者：   李欣