引言
骨移植用于临床修复骨缺损已有300多年的历史，仅在美国每年就有超过100万患者因严重创伤、骨肿瘤、畸形等原因需要进行植骨手术。骨移植材料一直是研究的热点。
目前使用的移植材料约45%为自体骨，40%为同种异体骨及脱钙骨基质(DBM)，15%为合成材料。自体骨移植是骨移植的"金标准"，然而来源有限、感染、供区损害等缺陷限制着自体骨的应用。
同种异体骨虽然来源更加丰富，但其具有免疫原性和传播疾病的风险。异种骨免疫原性更加突出且存在伦理问题。随着组织工程技术和材料学的发展，一些新的天然或合成的人工植骨材料涌现出来，其中应用较广泛的有羟基磷灰石(HA)和磷酸三钙(TCP)生物陶瓷及其改良产品。
图1：骨缺损修复材料对比
资料来源：华医研究院整理
Locate Bio是一家专注于开发新型骨科生物制剂以促进骨骼和软骨再生的医疗保健公司。
1. 产品管线
该公司推出的第一款产品是用于腰椎融合手术的可控释放BMP-2的骨科修复产品LDGraft。LDGraft在公司产品中具有最大的市场潜力的，但也具有最长的商业化预期时间表，预计要到2027年才能推出。
2020年9月公司扩大产品线，推出的第一款产品是CertOss，一种用于腰椎融合的合成移植物产品。该产品的目标是提供能够与DBM制剂竞争的下一代动物源性移植物。
（由于DBM制剂的可变性问题，CertOss将更具吸引力。）第二款产品CognitOss，是与CertOss类似的产品，但旨在从基质中洗脱抗生素。该产品能够填补慢性骨髓炎（骨感染）手术治疗后形成的空隙，以促进骨骼再生，同时治疗任何残留疾病。第三款产品Chondro3是用以改善与现有骨骼和软骨生长融合的移植物。
图2：产品管线
资料来源：公司官网、华医研究院整理
2、技术原理
①无机非金属材料具有与天然骨良好的亲和性，可在人体内稳定存在，适合用作人体硬组织部位的替换材料。
磷酸钙、生物活性玻璃是骨修复研究中常用的无机非金属材料。其中，磷酸钙有良好的生物降解性、理想的生物相容性和骨传导性。磷酸钙表面能形成磷灰石层，与骨组织通过化学键稳定结合，进而提高与受损骨间的整合效果。羟基磷灰石(HA)是一种具有代表性的磷酸钙，呈弱碱性，为天然骨的主要无机成分。研究已证实HA具有良好的成骨活性，早在20世纪90年代就有临床使用HA修复骨缺损的报道。
②程序化药物释放
程序化药物释放是对药物生物利用度的修改，以更好地满足潜在的生物学需求。公司通过选择特征良好的分子（治疗性蛋白质和小分子），并控制和延展他们的释放曲线，来实现更好的治疗效果。
图3：程序化药物释放图解
资料来源：公司官网
LDGraft：
LDGraft是骨移植替代品，主要适应症是腰椎融合术。它提供一个三维的可吸收支架，内部包含许多圆柱形颗粒，其壁内封装rhBMP-2的可生物降解聚合物。
随着聚合物的降解，其中的低剂量rhBMP-2会在4-6周的时间内稳定释放。圆柱形颗粒为细胞附着提供了结构表面，这种药物递送方式是Bio Locate与其他产品的主要区别。
目前市场上的主导产品是美敦力的Infuse Graft，它是一种载有rhBMP-2的胶原海绵。美敦力曾在2011年公开过其生物制剂（主导产品是Infuse）部门的销售费用达到了8.84亿美元的峰值。但也在同一时期，美敦力的Infuse产品被指控在多份报告中隐瞒了治疗的副作用，包括癌症、男性不育症和异味骨形成。
另外，Infuse产品在术前，外科医生必须将由胶原蛋白制成的海绵浸泡在rhBMP-2的溶液中浸透，如果此海绵在填充过程中不慎滴落或受到挤压，可能会影响BMP-2的含量和释放。
LDGraft通过一系列的产品设计来解决这些问题。首先，LDGraft不采用浸泡BMP-2的胶原海绵，而是通过已经注入BMP-2的基质来提供。这个设计可以改善产品的处理并降低了BMP-2渗出的风险。
另外，BMP-2通过附着在圆柱形颗粒以微囊化制剂的形式提供，可以改善生长因子在初始阶段大量释放的问题，同时延长浓度的释放时间。圆柱形颗粒的材质是聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)，已广泛用于控释系统，目的是将提高治疗的安全性和耐受性，并减少异位骨形成等并发症。
图4：LDGraft释放BMP-2的动力学
资料来源：Bio Locate。注意：BMP-2活性测量是测定从C2C12细胞系释放的碱性磷酸酶(ALP)。
LDGraft仍处于临床前测试阶段，因此很难评估这些设计元素是否有效。LDGraft目前在羊身上进行测试，并展现出了良好的骨诱导性，且没有明显的异位骨生长，也没有溶解迹象和骨囊肿迹象。
图5：LDGraft在羊身上的骨愈合效果图
资料来源：Bio Locate
CognitOss
CognitOss是一种药物和设备结合的产品，用于治疗慢性骨髓炎。它具有独特的抗生素释放特性，旨在消除感染和感染部位的骨骼再生。
这款产品在2021年1月拿到了FDA的突破性医疗设备认定。这款产品的优势在抗生素的释放机制上，该机制能够在感染时释放出更高的抗生素水平，同时还能起到修复骨腔的作用。
对于治疗慢性骨髓炎的载药复合材料研发表明，两个药物释放阶段需要关注。首先，是初始爆发阶段，药物浓度需要能够达到破坏生物膜的程度。其次是缓慢的洗脱阶段，该阶段中的药物对病原体的存在非常敏感，如果药物浓度低于最低抑菌浓度（MIC）会使细菌产生耐药性。CognitOss瞄准这一痛点，通过在局部实现更高剂量的药物释放来实现更好的术后效果。该产品计划在未来与全身性抗生素联合使用。
目前公司尚未决定将产品与哪种抗生素药物配对。之前发表的一篇报道中，万古霉素和庆大霉素洗脱移植物均在慢性骨髓炎动物模型中进行了测试。仅经过八周的治疗，庆大霉素CognitOss将六只受试动物中的六只的感染降低到检测限以下。此外，万古霉素和庆大霉素洗脱移植物都促进了骨骼的再生。
图6：对cognitOss原型的细菌学和成骨反应
资料来源：Bio Locate。注：(A)治疗开始时的细菌负荷；CFU，菌落形成单位。(B)八周时缺陷部位的细菌载量。(C)八周时周围骨骼中的细菌负荷。(D)BV/TV,骨体积与组织积比，显示骨再生。
Chondro3：
Chondro3是一种三层的基于胶原蛋白的可生物降解基质，用于治疗关节炎引起的软骨缺陷。经同行评审的临床前研究表明，Chondro3可以再生持久的透明软骨。这款产品在2021年2月拿到了FDA的突破性医疗设备认定。
Chrondro3在设计时包含三个不同的移植物层，以促进对软骨再生很重要的三种组织的再生，三层分别为：第一层与CertOss相似，包含I型胶原蛋白和HA微晶，是为了促进与下方骨骼的融合；中间层含有I型胶原蛋白和透明质酸(HyA)，是为了促进钙化软骨的形成；第三层由I型和II型胶原蛋白以及透明质酸HyA组成的软骨层。
Chondro3的一个特点是在产品的第三层中存在II型胶原蛋白。II型胶原蛋白是软骨特有的，也是透明软骨（玻璃状关节间软骨）形成的基础。在制备的过程中，每层都使用冷冻干燥沉积，为患者的再生细胞提供高孔隙率支架。该产品适用于微骨折患者，通过提供功能化支架，将促进软骨细胞和其他组织细胞迁移到损伤处，增强组织的再生能力。
在一个动物案例研究中，对19只山羊进行了动物研究。该实验将Chondro3支架与合成双层支架Smith & Nephew的Trufit和空白组进行了比较实验。
Chondo3在6个月时获得了更好的软骨厚度（分别为Chondro3支架213μm，空白组96μm p<0.01和Trufit140μm p<0.05）并且这维持了长达12个月（分别为Chondro3支架238μm，空白组98μm p<0.01，Trufit66μm p<0.05）。
Chondro3移植物显示出显着优越的软骨下骨形成，与空白组和对照组Trufit在六个月时对比，Chondro3几乎完全修复(p<0.001)。同时，研究中未观察到与关节相关的不良事件或并发症。该产品目前正处于人类试点研究的规划阶段，预计在2022年提交IDE。
3、市场前景
Bio Locate公司的核心技术在于圆柱形颗粒物可以实现对药物释放的控制。局部药物缓释系统需要在较长时间内保持较高的药物浓度，但大多数药物释放系统在初期都存在爆发性的高浓度释放，从而可能会加剧局部骨头的坏死，而后期又会因为药物浓度不足而无法杀死细菌。
Bio Locate公司希望通过自己的技术来对这一问题进行改进，从而达到更好的愈合效果。目前该公司核心的三款产品均在动物实验中表现出较好的骨愈合。
在LDGraft产品上，从与美敦力Infuse对比的动物实验中可以看出在实现相同的治疗效果时，LDGraft产品所需的BMP-2的含量更低，从而降低药物成本。对用于治疗慢性骨髓炎的CognitOss产品是目前相关产品中药物释放曲线最理想的。治疗慢性骨髓炎的产品主要都处在动物实验或早期人体实验阶段，缺乏体内数据。
因此，在后续的临床研究中，需要注意产品在初期是否搭载合适的抗生素浓度，以及能否恒定的控制局部抗生的浓度。
另外，也需要注意局部应用的抗生素是否会进入循环系统从而影响其他器官的功能。
Chondro3作为公司第二款拿到FDA突破性医疗设备认证的产品，一大原因是目前市场上软骨修复缺乏有效的产品，而Chondro3产品在动物实验中展现出良好的修复效果。由于该公司的产品在技术上并未申请相关专利，因此现在对产品的壁垒无法有明确的判断。
Bio Locate公司的另一个优势则是在该技术的延展性上。
目前，在植骨材料上搭载药物有诸多尝试，但仍然未出现理想产品。目前，虽然每一款产品对应的市场份额不大，但是未来如果产品在临床上有较好的结果，那市场前景还是非常可观的。
在市场竞争上，三款产品聚焦的方向上都有各大公司在尝试。特别是在慢性骨髓炎和软骨修复的治疗上，FDA陆续批了不少有突破性医疗设备认证的产品。因此，后续需要重点关注的就是此类产品的长期临床效果，以及相关产品之间的对比实验。
出品方：华医研究院
作者：施晓妍
编者：李欣
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原文始发于微信公众号（医耘科技）：华医前沿 | Locate Bio公司的骨修复新技术
