结构性心脏病是近年心血管疾病领域提出的一个新概念，2005年由德国法兰克福的Horst Sievert医生首先提出，泛指一大类先天性或获得性的以心脏和大血管结构异常为主要表现的心血管疾病，如传统定义的先天性心脏病、心脏瓣膜疾病和心肌病等。
广义的结构性心脏病是指除原发心电疾患（因某些电生理异常而发生的VT/VF）和循环疾病（部分高血压、稳定性心绞痛、ACS）以外，任何心脏结构的异常，任何与心脏和大血管结构有关的疾病。而狭义的结构性心脏病是指解剖异常引起的心脏结构改变所造成的心脏的病理生理变化。包括：（1）先天性心脏病：室间隔缺损（VSD）、房间隔缺损（ASD）、动脉导管未闭（PDA）等；（2）瓣膜病：二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣、肺动脉瓣等；（3）心肌病：肥厚性心肌病、扩张型心肌病、致心律失常型右室心肌病等；（4）心肌梗塞后室间隔穿孔、室壁瘤、疤痕心肌等。
在过去十年中，结构性心脏病的诊断及治疗取得了飞速发展，成为了当今心血管疾病领域的一大亮点，其未来发展引人瞩目。
根据弗若斯特沙利文的资料显示，被广泛视为针对瓣膜性心脏病高度有效疗法的介入式瓣膜手术在中国仍然供不应求，用于该等手术的经导管心脏瓣膜器械亦然。此问题影响了大量未能得到妥善治疗的病患，也为合格并致力于改变现状的医疗器械从业者带来了可观的商业机遇。
瓣膜性心脏病的特点为四个心脏瓣膜（即主动脉瓣、二尖瓣、三尖瓣及肺动脉瓣）中一个或多个瓣膜出现损伤或缺陷。在这几个瓣膜中，主动脉瓣控制心脏和主动脉之间的血液流动，从而控制通往身体其他部位的血管；二尖瓣和三尖瓣控制心房和心室之间的血液流动；而肺动脉瓣控制从心脏到肺的血液流动。正常运作的瓣膜可确保适当的血液流动，但瓣膜性心脏病会导致瓣膜变得太窄及硬化（狭窄）而无法完全开启，或无法完全闭合（反流）。下图显示了不同类型的瓣膜性心脏病。
图片来源：文献回顾、弗若斯特沙利文报告
在所有心脏瓣膜疾病中，二尖瓣反流(MR)和主动脉瓣狭窄(AS)是最常见的类型。其中，MR发病率约为AS的4倍。
二尖瓣位于左心房和左心室之间的交接处。二尖瓣开放可使来自左心房的血液充盈左心室，左心室收缩时二尖瓣关闭，以使泵出的血液只能流入主动脉，而不会回流至左心房。当二尖瓣未完全闭合时，部份血液会漏回左心房，称为MR。二尖瓣反流是最为常见的结构性心脏病，如果不进行医治，可能导致严重的并发症。
中国的中度至重度二尖瓣反流患病数由2016年的9.8百万人增至2020年的10.8百万人，2016年至2020年的复合年增长率为2.5%。此数字预计将于2025年达到12.1百万人，并于2030年达到13.2百万人，2020年至2025年的复合年增长率为2.3%，2025年至2030年的复合年增长率为1.8%。
下表显示中国的过往及预测中度至重度二尖瓣反流患病数：
数据来源：弗若斯特沙利文
针对二尖瓣反流的手术治疗包括传统开胸（开胸手术）及介入治疗，而介入治疗进一步划分为二尖瓣修复术及二尖瓣置换术。
经导管二尖瓣(TMV)治疗是一种基于导管的技术，通过不涉及开胸手术的介入手术修复或置换二尖瓣。经导管二尖瓣治疗采用与手术治疗相同的原理，适用于无法耐受传统手术的中重度二尖瓣反流患者，经导管二尖瓣（TMV）治疗的主要入路途径包括经心尖及经股入路，两者皆适用于经导管二尖瓣置换术（TMVR）及经导管二尖瓣修复术（TMVr）。
我国TMV介入治疗市场预计将从2021年的人民币52.5百万元增加至2025年的人 民币1,861.2百万元，2021年至2025年的复合年增长率为144.0%，而2030年的TMV介入治疗市场预计将达到人民币7,578.8百万元，2025年至2030年的复合年增长率为32.4%。
数据来源：文献回顾 专家访谈 弗若斯特沙利文
笔者通过查阅，在全球范围内，已有多种已上市的经导管二尖瓣设备获得FDA/CE批准，其中只有雅培的MitraClip在中国获得了缘对缘TMVr的批准。不过，经过笔者不完全统计，目前国内已有多种TMVr器械正在进行临床试验，有代表性的器械笔者罗列如下：
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分类
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公司
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产品
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技术
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介入途径
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TMVr
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雅培 |
MitraClip |
缘对缘修复 |
经股 |
| 爱德华 |
PASCAL |
缘对缘修复 |
经股 |
| Neochord |
Neochord DS1000 |
腱索植入 |
经心尖 |
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捍宇医疗
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ValveClamp
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缘对缘修复
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经心尖
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德晋医疗
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MitralStitch
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腱索植入和缘对缘修复
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经心尖
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DragonFly
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缘对缘修复
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经股
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纽脉医疗
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Valveclip-M
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缘对缘修复
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经股
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申淇医疗
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淇麟系统
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缘对缘修复
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经股
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科凯生命科学
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LIFECLIP
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缘对缘修复
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经心尖
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本文聚焦的创新医疗器械为捍宇医疗的ValveClamp。
捍宇医疗主要从事结构性心脏病介入器械与电生理产品的研发、生产及商业化。在结构性心脏病介入器械领域，公司 ValveClamp 产品为国内率先纳入创新医疗器械特别审批程序的二尖瓣反流介入治疗器械，并有望成为首款获批上市的国产同类产品。公司在此领域布局了精细且多样化的在研产品管线，以解决目前中国结构性心脏病领域未被满足的临床需求，为患者提供价优质高的一体化心脏疾病解决方案，改善患者 的生存率、生存期及生活质量。在电生理产品领域，公司自主开发的多款在研产品取 得阶段性进展。基于公司在心血管领域强大的研发能力，公司控股子公司竑宇医疗已开发出宠物心脏介入器械并在境内外初步商业化。
ValveClamp 采用了世界先进、临床证据明确且目前在二尖瓣反流介入治疗领域应用最广泛的缘对缘技术路线（TEER），可为中重度及以上且外科手术不耐受的患者提供安全有效的治疗方案。ValveClamp 采取经心尖入路，操作方便，手术耗时短，术者学习曲线短，仅需使用超声进行图像引导，避免医患 X 射线暴露。ValveClamp 目前已完成上市前临床研究，且主要终点指标符合研究方案预期，术后一年临床终点有效率达到 87.2%，取得优异的试验效果。ValveClamp 已于 2022 年 7 月递交 NMPA 注册申请，并预计于 2023 年完成注册并上市，有望成为中国首款商业化的国产二尖瓣反流介入治疗器械，打破目前中国二尖瓣反流介入治疗领域国产空白的市场格局，推动国产医疗器械的持续创新及进口替代，为中国患者提供有效且经济化的国产创新医疗解决方案。
ValveClamp 二尖瓣夹合器系统为公司研发的一款经心尖缘对缘修复二尖瓣夹合器 系统，用于对二尖瓣反流疾病进行介入治疗。相较于传统的外科手术治疗方案，介入治疗具有安全性高、伤口小的优势，适合病情危重、体质弱、有多种合并症、外科手术风险高的患者。ValveClamp 采用经心尖入路，器械入径切口到二尖瓣距离短，使传送系统易于与自体瓣膜同轴，器械位置和角度可以直接控制，力学传导更灵敏、精准， 操作方便；该产品手术仅在普通外科手术室超声协助下即可完成，无需使用 DSA 介入手术室，降低了对手术设备的配置要求，同时避免了患者和医生的 X 射线暴露；根据确证性临床试验结果，ValveClamp平均导管操作时间仅 24.88 分钟，医生学习曲线短， 远低于全球同类已上市产品。结合以上多项优势，使得该产品能够快速在国内外市场推广，惠及广大患者。
产品结构：ValveClamp 由二尖瓣夹合器、输送系统及跨瓣器构成。
其中，二尖瓣夹合器包括上夹、下夹及闭合环，是实现缘对缘修复二尖瓣反流的 关键部件。两组夹子可分离和靠合，分离距离在 0-20mm 之间可自由调整，且两组夹子能始终保持同轴性。该种独特的夹合方式使得瓣膜捕获空间范围更大，更易捕获和夹合瓣膜，手术操作更简单，且对患者瓣膜脱垂间隙无限制。
输送系统主要包括导管鞘、扩张器及装载器、输送器、推送器，主要用于将二尖 瓣夹合器经心尖输送进二尖瓣处，并实现夹合器夹合二尖瓣。
跨瓣器包括跨瓣器主体和跨瓣器杆，是辅助输送系统通过瓣口的器械。
作用机理：二尖瓣反流是由于二尖瓣叶、瓣环、乳头肌、腱索等器质性或功能性改变导致二 尖瓣前后叶吻合不良导致的，是一种常见的心脏瓣膜疾病。轻度二尖瓣反流患者一般 不出现临床症状，随着疾病的进展和左心室扩大，二尖瓣反流可加重继而产生症状。严重二尖瓣反流会引起左心室肥大及扩张，最终导致收缩功能障碍及心力衰竭。左心 房压力也因为反流而增大，容易导致心房颤动和肺动脉高压。
缘对缘修复治疗原理源自于经典外科手术。外科修补术中缘对缘修补技术简单而 独特，手术将二尖瓣前叶中部与后叶中部游离缘缝合起来，使原本不能良好闭合的二尖瓣靠拢在一起，消除收缩期时两个瓣叶间的缝隙，从而减少二尖瓣反流，同时二尖瓣开放时由一个大孔变成两个小孔，并不影响二尖瓣开放。ValveClamp 根据经典外科手术原理设计，使用经导管手术的方法，植入夹合器夹合二尖瓣前后叶的游离缘，达到类似外科缘对缘修补技术的效果。
二尖瓣夹合器首先利用机械夹合的原理，上夹角度大于下夹，且上下夹臂相互贴 合的面带有斜齿，这样上下夹臂在贴合时，会产生很好的夹力，所夹的组织不易从夹合臂之间滑出；上下夹收入闭合环时，使上下夹两臂向中线靠拢，随之带动所夹合的 组织向中线靠拢，同时进一步增强了夹合臂之间的夹力。其次是应用了镍钛合金良好的记忆特性的原理，从而实现经导管输送植入人体。在体外上下夹臂可以靠拢闭合收进鞘管，但到指定位置后，将二尖瓣夹合器从鞘管中推出，上下夹臂可以自然展开成体外形状。
1、利用导管经心尖将夹合器送入左心房；2、调整夹合器位置，使下夹在左心室处顶住二尖瓣瓣叶；3、上夹将瓣叶下压，与下夹贴合夹住瓣膜；4、上下夹均贴合瓣膜，手术完成，取出导管。
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公开/公告号
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CN107595436B
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申请日
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2017-10-19
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发明名称
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一种瓣膜夹合器
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解决的技术问题
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本领域的技术人员致力于开发一种新型瓣膜夹合器，在传统版本夹合器的基础上，一方面降低其在运动过程中对瓣膜的损伤，另一方面便于使用者捕获瓣膜，并提高其夹合性能，同时方便生产，提高其可加工性能。
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技术方案
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本发明公开了一种新型瓣膜夹合器，包括第一夹合部件、第二夹合部件以及用于固定第一夹合部件与第二夹合部件的固定部件，第一夹合部件具有至少两个第一夹合臂，第二夹合部件具有对应数量的第二夹合臂，每个第一夹合臂与其对应的第二夹合臂可组合为一对夹具。该夹合器可采用平滑过渡的顶部设计、高夹合稳定性的夹齿设计以及“一纹两用”的固定环设计，一方面降低了夹合器在运动过程中对瓣膜的损伤，另一方面便于使用者捕获瓣膜，降低对瓣膜损伤的同时提高了夹合性能，此外本夹合器的整体结构可加工性优良，便于厂家生产制造。
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相关附图
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2016 年之前，复旦大学中山医院潘文志医生及其团队针对已有二尖瓣夹合器在临床实践中存在的操作时间长、捕获难度大等不足，通过长期的探索和案头设计，提出了新型二尖瓣夹合器的原理性设计，并基于该设计于 2016 年 7 月提起发明专利申请，于 2017 年 12 月获得 “一种瓣膜夹合器”（ZL201610594219.8）（以下简称“夹合器专利”）的授权。
2016 年 12 月，捍宇医疗成立，同时中山医院正积极探索临床科技成果转化。公司于 2017 年 4 月与中山医院签署了《专利权许可合同》，约定 公司可以 180 万元人民币的入门费及未来 2%该专利产品销售额的提成自中山医院获取该专利在中国地区的独占许可，该合同亦约定在合同生效起四年内，公司可以 500 万 元人民币的价格一次性获得该专利的所有专利权。公司于 2018 年 12 月 14 日，根据已 签署的《专利权许可合同》，与中山医院签署了受让专利相关的《专利权转让合同》， 并通过支付 500 万元人民币对价受让了该专利及与该专利相关的全部经济利益。
中山医院设计的二尖瓣夹合器尚处于原理性设计阶段，并未进行产品加工及动物实验，其产品的核心材质、尺寸形态、物理性能、生物相容性及工艺开发流程均未确定，无法直接进行临床应用及规模化生产。捍宇医疗研发团队在中山医院设计的夹合器基础上，对其进行了医学转化和定型。具体而言，捍宇医疗研发团队对核心工作原理及部件， 即锁定原理及锁定结构进行重大改进，确定了夹合器夹合臂的微观结构中的齿形和角度，改进输送系统设计，从结构设计、材料选择及优化、热处理定型、覆盖高分子膜 等多方面解决了超高耐疲劳性问题，并开发出包括原材料的切割、上下夹的热处理定型、上夹的激光焊接、上下夹覆膜的缝合等全套产品开发的工艺流程。
2017 年 10 月，捍宇医疗就改进后的夹合器独立申请并已授权了 ValveClamp 核心发明专利 “一种瓣膜夹合器”（ZL201710977079.7）。捍宇医疗研发团队自主研发了 ValveClamp 的输送系统，来操纵、植入和解离夹合器，其中解离机构采用了捍宇医疗独创的“一键解离”方式。捍宇医疗研发团队自主发明跨瓣器，用于引导介入器械避开腱索，使经心尖入路二尖瓣夹合手术成为可能。
捍宇医疗研发团队在 ValveClamp 产品实现过程中，独立确定了产品制备的核心材料和 工艺，从结构设计、体外试验、热处理、覆盖高分子膜等多方面解决了超高耐疲劳性 问题，对镍钛合金的弹性、记忆性处理，精密机加工，PET 膜的内皮化分析等方面做了大量的研发细微结构创新和工艺难点攻克，并开发出包括原材料的切割、上下夹的热处理定型、上夹的激光焊接、上下夹覆膜的缝合等全套产品开发的工艺流程。
捍宇医疗随后独立开展动物实验及型式检验，并发起 FIM 临床试验及确证性临床试验。公司作为申办方，与 12 家临床试验中心（均为中国三级甲等医院）合作进行 ValveClamp 的前瞻性多中心确证性临床试验，目前临床试验已顺利完成。
ValveClamp 已于 2022 年 6 月完成临床研究阶段，于 2022 年 7 月提交 NMPA 注册申请，并预计于 2023 年完成注册并上市。
在“医工合作”研发模式下，医生是医疗产品最终的应用者。在治疗过程中，通过感受及发现未被满足的临床需求，向具备成果转化能力的机构提出反馈及指导，是发现、解决临床需求的前端，推动器械研发的开始及发展，对于医疗器械创新的起源和早期概念设计发挥重要作用。
作为接受需求方，公司研发团队持续跟进机械设计、精密加工技术和材料科学的发展，归纳总结医疗器械产品结构设计和技术工艺上的实现难点，主要负责产品开发的结构设计改进和定型、关键工艺、核心部件、核心材料等研究，并实现产品自医学概念至产业落地的转化。
文章参考来源：医械知识产权 捍宇医疗，作者：医疗IP君。
